Без кейворда

Торговое название препарата: Адельфан®-эзидрекс® (Adelphan-Esidrex)

Действующие вещества: Comb.drug (reserpine, dihydralazine, hydrochlorothiazide)

Фармакотерапевтическая группа: Антигипертензивные средства., Антигипертензивные средства.

Форма выпуска:

По 250 таблеток в упаковке.

Лекарственная форма:

Таблетки N10, N250 (25x10) (блистеры)

Состав:

1 таблетка содержит: Активные вещества: дигидралазина сульфата гидратированного 10 мг, резерпина 0,1 мг и гидрохлортиазида 10 мг; Вспомогательные вещества: маннит (Е 421), крахмал кукурузный, магния стеарат, тальк, динатрия эдетат.

Фармакологические свойства:

Адельфан-Эзидрекс представляет собой комбинацию трех антигипертензивных компонентов, которые имеют разные точки приложения своего действия и взаимно дополняют антигипертензивные эффекты друг друга. Резерпин вызывает истощение депо катехоламинов в окончаниях постганглионарных симпатических нервов и в ЦНС. Вследствие этого способность депонировать катехоламины нарушается на довольно продолжительный период. Истощение запасов катехоламинов приводит к нарушению передачи импульсов в окончаниях симпатических нервов, что, в свою очередь, приводит к снижению тонуса симпатической нервной системы (при этом активность парасимпатической нервной системы не изменяется). Таким образом, резерпин снижает повышенное артериальное давление (АД) и частоту сердечных сокращений (ЧСС). Кроме того, резерпин вызывает седативный эффект. Резерпин вызывает также истощение запасов других нейромедиаторов, например, серотонина, допамина, нейропептидов и адреналина в центральных и периферических нейронах. Эти эффекты резерпина могут играть роль в реализации его фармакологических эффектов и антигипертензивного действия. После приема резерпина внутрь его антигипертензивный эффект развивается медленно; максимум действия достигается лишь через 2-3 недели и поддерживается в течении продолжительного времени. Дигидралазина сульфат снижает тонус гладкой мускулатуры артериальных сосудов (преимущественно артериол) и уменьшает периферическое сосудистое сопротивление. Механизм этого действия на клеточном уровне остается неясным. В большей степени сосудистое сопротивление снижается в сосудах сердца, головного мозга, почек и других внутренних органов и в меньшей степени - в сосудах кожи и скелетных мышц. Если снижение артериального давления не носит чрезмерно выраженного характера, кровоток в расширенном кровеносном русле в целом усиливается. Преобладающее расширение артериол, а не венул, уменьшает выраженность ортостатической гипотензии и способствует повышению сердечного выброса. Расширение сосудов, приводящее к снижению артериального давления (в большей мере диастолического, чем систолического), сопровождается рефлекторным увеличением ЧСС, ударного объема и сердечного выброса. Рефлекторное увеличение ЧСС и сердечного выброса может нивелироваться за счет комбинирования дигидралазина с резерпином, который угнетает симпатическую нервную систему. Применение дигидралазина может привести к задержке натрия и жидкости в организме и, следовательно, к развитию отеков и снижению диуреза. Эти нежелательные явления можно предотвратить одновременным применением диуретика, например, гидрохлортиазида. Гидрохлортиазид - тиазидный диуретик - действует в кортикальном сегменте петли Генле и дистальных отделах почечных канальцев. Препарат тормозит реабсорбцию ионов хлора и натрия (за счет антагонистического взаимодействия с транспортным ферментом Na+Cl-) и усиливает реабсорбцию ионов кальция (механизм неизвестен). Повышение количества и/или скорости поступления ионов натрия и жидкости в кортикальный сегмент собирательных трубочек приводит к увеличению секреции и выведения ионов калия и водорода. У больных с нормальной функцией почек увеличение диуреза отмечается после применения всего 12,5 мг гидрохлортиазида. Увеличение экскреции с мочой натрия и хлора и несколько менее выраженное увеличение калийуреза зависят от дозы гидрохлортиазида. После приема препарата внутрь диуретический и натрийуретический эффект начинается через 1-2 часа, достигает максимума через 4-6 часов и длится на протяжении 10-12 часов. Диурез, вызванный тиазидами, сначала приводит к уменьшению объема циркулирующей плазмы крови, сердечного выброса и системного АД. Возможна активация системы „ренин-ангиотензин-альдостерон”. При продолжительном применении гидрохлортиазида поддержание гипотензивного эффекта обеспечивается, возможно, за счет уменьшения периферического сосудистого сопротивления. Сердечный выброс возвращается к исходным значениям, сохраняется незначительное уменьшение объема плазмы крови и увеличение активности ренина плазмы крови.

Фармакокинетика:

Всасывание и концентрации в плазме крови. Резерпин быстро всасывается после приема внутрь. Уже через 30 минут концентрация резерпина в плазме крови достигает величин, которые могут быть измерены. Системная биодоступность составляет 50%. Дигидралазин быстро всасывается после приема внутрь. В плазме крови препарат находится преимущественно в форме неизмененного дигидралазина и гидразоновых веществ, которые образуются вследствие метаболизма основного вещества. Около 10% препарата находится в плазме крови в форме гидралазина. Гидрохлортиазид после приема внутрь всасывается на 60-80%. Время достижения максимальной концентрации в плазме крови - 1,5-3 часа. Изменения всасывания под влиянием приема пищи не имеют клинического значения. В диапазоне терапевтических доз системная биодоступность гидрохлортиазида приблизительно пропорциональна величине дозы. При частом применении препарата его фармакокинетика не изменяется. Распределение. Относительный объем распределения резерпина достигает в среднем 9,1 л/кг (колебание от 6,4 до 11,8 л/кг). Связывание с белками плазмы крови составляет свыше 96% (альбумины и липопротеины). Гидрохлортиазид накапливается в эритроцитах. В фазе выведения его концентрация в эритроцитах в 3-9 раз больше, чем в плазме крови. Связывание с белками плазмы крови - 40-70%. Объем распределения в терминальной фазе выведения составляет 3-6 л/кг (что эквивалентно 210-420 л при массе тела 70 кг). Метаболизм. Резерпин метаболизируется в кишечнике и печени. Основными метаболитами являются метилрезерпат и триметоксибензойная кислота. Дигидралазин метаболизируется в значительной мере при участии таких процессов как окисление, образование гидразонов и ацетилирование. Способность пациента реагировать на ацетилирование не оказывает важного влияния на фармакокинетику дигидралазина. Гидрохлортиазид метаболизируется в очень незначительной степени. Его единственным метаболитом, который обнаруживается в следовых количествах, является 2-амино-4-хлоро-М-бензендисульфонамид. Выведение. Выведение резерпина и его метаболитов из плазмы крови происходит в две фазы: І период полувыведения составляет 4,5 часа; ІІ - 271 час. Среднее значение периода полувыведения неизмененного вещества составляет 33 часа. Общий клиренс препарата составляет в среднем 245 мл/мин. На протяжении первых 96 часов после приема внутрь 8% дозы выводится с мочой, главным образом в виде метаболитов, и 62% - с фекалиями, преимущественно в неизмененном виде. Период полувыведения неизмененного дигидралазина равняется в среднем 4 часа. Общий клиренс составляет в среднем 1450 мл/мин. После приема внутрь приблизительно 46% принятой дозы выводятся на протяжении 24 часов, преимущественно в виде метаболитов, в основном с калом. Около 0,5% принятой дозы выявляется в моче в виде неизмененного вещества. Выведение гидрохлортиазида из плазмы крови двухфазное: период полувыведения начальной фазы составляет 2 часа, конечной фазы (через 10-12 часов после приема) – около 10 часов. У пациентов с нормальной функцией почек выведение осуществляется почти исключительно почками. В целом 50-75% принятой внутрь дозы выводится с мочой в неизмененном виде. Фармакокинетика в отдельных группах пациентов. Больные пожилого возраста и больные с нарушением функции почек. У больных пожилого возраста и больных с нарушением функции почек клиренс гидрохлортиазида существенным образом снижается, что приводит к значительному увеличению его концентрации в плазме крови. Снижение клиренса, которое отмечается у больных пожилого возраста, очевидно, связано со снижением функции почек. Нарушение функции печени. У больных циррозом печени изменений фармакокинетики гидрохлортиазида не отмечается. У больных пожилого возраста и больных с нарушениями функции почек средние терапевтические дозы Адельфана-Эзидрекс могут быть ниже, чем у более молодых больных с нормальной функцией почек. У больных с нарушениями функции почек и/или печени может наблюдаться кумуляция дигидралазина. У больных с почечной недостаточностью отмечается замедление выведения резерпина, что, однако, компенсируется увеличением его выведения с калом. В таких случаях, во избежание накопления препарата в организме, необходима коррекция разовой дозы Адельфана-Эзидрекс или увеличение интервалов между дозами, с учетом динамики АД и восприимчивости пациента.

Показания к применению:

Способ применения:

Дозу препарата необходимо подбирать индивидуально. Лечение начинают с назначения минимальной дозы, которую можно постепенно (не чаще чем через каждые 2-3 недели) повышать в зависимости от ответа больного на лечение. Суточная доза составляет обычно 1-3 таблетки. Максимальная суточная доза - 3 таблетки. Кратность приема препарата - 2-3 раза в день. Если адекватного контроля артериального давления достичь не удается, необходимо пересмотреть лечение и, возможно, перейти на препарат другой фармакологической группы (бета-адреноблокатор, блокатор кальциевых каналов, ингибитор АПФ). Препарат необходимо принимать во время еды и запивать водой. Применение для лечения больных с нарушениями функции почек, печени, а также для больных пожилого возраста. Указанные выше дозы рекомендованы для больных с нормальной функцией почек. Для больных пожилого возраста, а также больных с нарушениями функции печени и/или слабо выраженными нарушениями функции почек разовую дозу препарата или интервал между его применением необходимо устанавливать с осторожностью, учитывая необходимый клинический ответ на лечение и переносимость у больного. У больных с выраженными нарушениями функции почек (клиренс креатинина 30 мл/мин и меньше), когда необходимо дополнительное применение диуретических средств, преимущество отдают "петлевым" диуретикам. Не следует назначать этот препарат комбинированного состава детям.

Побочные действия:

Компоненты Адельфана-Эзидрекс присутствуют в препарате в более низких дозах в сравнении с дозами тех же препаратов, назначаемых для лечения артериальной гипертензии по отдельности. Тем не менее, могут наблюдаться следующие нежелательные явления, характерные для отдельных компонентов препарата. Использовались такие критерии оценки частоты нежелательных явлений, которые наблюдались: понятие "часто" использовалось в случае, если нежелательные явления отмечаются больше, чем у 10% пациентов; понятие "иногда" - у 1-10%, понятие "редко" - у 0,001-1%, понятие "в отдельных случаях" - меньше, чем у 0,001% пациентов. Резерпин. Со стороны желудочно-кишечного тракта: иногда - диарея, сухость во рту, повышение секреции желудочного сока, повышенное слюноотделение; редко - тошнота, рвота, повышение аппетита, язвообразование; в отдельных случаях – желудочно-кишечное кровотечение. Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда - синусовая брадикардия, отеки; редко - аритмии, боль за грудиной, свидетельствующая о наличии стенокардии, ортостатическая гипотензия, приливы крови к лицу; в отдельных случаях - обморок, сердечная недостаточность, цереброваскулярные нарушения. Со стороны органов дыхания: иногда - отек слизистой оболочки носа, одышка; в отдельных случаях – носовое кровотечение. Со стороны ЦНС: иногда - головокружение, депрессия, раздражительность, кошмарные сновидения, повышенная утомляемость; редко – экстрапирамидные нарушения (включая паркинсонизм), головная боль, состояние тревоги, нарушение концентрации внимания, ступор, нарушение ориентации; в отдельных случаях - отек головного мозга. Со стороны мочеполовой системы: редко - нарушение потенции и эякуляции; в отдельных случаях - дизурия, гломерулонефрит. Со стороны эндокринной системы и обмена веществ: иногда - увеличение массы тела; редко - повышение секреции пролактина, галакторея, гинекомастия; в отдельных случаях - набухание молочных желез, снижение либидо. Со стороны органов чувств: иногда - затуманенность зрения, гиперемия конъюнктивы, слезотечение; в отдельных случаях - нарушение слуха. Другие: редко - экзема, зуд; в отдельных случаях - пурпура, анемия, тромбоцитопения. Дигидралазин. Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - тахикардия, ощущение сердцебиения; иногда - приливы крови к лицу, артериальная гипотензия, стенокардия; редко - отеки, сердечная недостаточность. Со стороны пищеварительного тракта: иногда - диспептические явления, тошнота, рвота, диарея. Со стороны гепатобилиарной системы: редко - желтуха, нарушение функции печени, гепатит. Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: часто - головная боль; иногда - головокружение; редко - возбуждение, анорексия, раздражительность, состояние беспокойства, тревоги, периферический неврит, парестезии (эти побочные эффекты устраняются при назначении пиридоксина); в отдельных случаях - угнетение настроения. Со стороны системы крови: редко - анемия, лейкопения, тромбоцитопения. Аллергические и иммунопатологические реакции: редко - волчаночноподобный синдром. Другие: иногда - артралгия; редко - снижение массы тела, лихорадка, слабость, кожные высыпания, зуд. Гидрохлортиазид. Со стороны водно-электролитного баланса и обмена веществ: часто (преимущественно при применении высоких доз) - гипокалиемия, повышение уровня липидов в крови; иногда - гипонатриемия, гипомагниемия, гиперурикемия; редко - гиперкальциемия, гипергликемия, глюкозурия, усиление метаболических нарушений при сахарном диабете; в отдельных случаях - гипохлоремический алкалоз. Со стороны кожи и подкожной клетчатки: иногда - крапивница, другие кожные высыпания; редко - фотосенсибилизация; в отдельных случаях - некротический васкулит, токсический эпидермальный некролиз, кожные проявления волчаночно-подобного синдрома, обострение кожных проявлений красной волчанки. Со стороны пищеварительного тракта, гепатобилиарной системы: иногда - потеря аппетита, умеренно выраженные тошнота и рвота; редко - дискомфорт, запор, диарея, внутрипеченочный холестаз, желтуха; в отдельных случаях - панкреатит. Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда - ортостатическая гипотензия (которая может усугубляться употреблением алкоголя, анестетиков и седативных средств); редко - аритмии. Со стороны ЦНС и органов чувств: редко - головная боль, головокружение или предобморочное состояние, нарушение сна, депрессия, парестезии; нарушение зрения (особенно в первые недели лечения). Со стороны системы кроветворения: редко - тромбоцитопения, иногда с пурпурой; в отдельных случаях - лейкопения, агранулоцитоз, угнетение костного мозга, гемолитическая анемия. Прочие: иногда - импотенция; в отдельных случаях - реакции повышенной чувствительности, нарушение со стороны органов дыхания, включая пневмонит и отек легких.

Противопоказания:

Повышенная чувствительность к резерпину и подобным веществам, к дигидралазину или к другим гидразинофталазинам, гидрохлортиазиду или к другим сульфонамидным производным. Депрессия (на данное время или в анамнезе), болезнь Паркинсона, эпилепсия, электросудорожная терапия. Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения, язвенный колит; феохромоцитома, сопутствующее или недавнее лечение ингибиторами МАО. Системная красная волчанка (идиопатическая). Выраженная тахикардия и сердечная недостаточность на фоне высокого сердечного выброса (например, при тиреотоксикозе). Сердечная недостаточность вследствие механического препятствия (например, наличие аортального или митрального стеноза или констриктивного перикардита). Изолированная правожелудочковая недостаточность вследствие легочной гипертензии («легочное сердце»). Анурия, тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина Интермедианты Интермедианты